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肠道菌群-胆汁酸通过Hsp90α介导铁死亡，为防治肾结石提供新靶点
2026/3/20
肾结石作为高发的泌尿外科疾病，其中草酸钙结石占比约80%，且10年复发率高达50%以上，严重威胁肾脏健康。
四川大学华西医院团队在《Cell Reports》发表的重磅研究，首次揭示了肠道菌群-胆汁酸相互作用通过Hsp90α介导的铁死亡促进草酸钙肾病的核心机制，不仅填补了肾结石发病机制的研究空白，也为临床防治找到了全新的靶点，而Hsp90α的定量检测更成为连接机制研究与临床应用的关键纽带。
研究团队招募了20例草酸钙肾结石患者和20名健康对照者开展临床研究，发现了一个核心特征：肾结石患者肠道中普拉梭菌丰度显著降低，而次级胆汁酸脱氧胆酸（DCA）水平大幅升高，且血清DCA每升高1个单位，肾结石发病风险就增加1.18倍。
普拉梭菌作为肠道有益菌，其丰度降低会导致肠道中负责生成DCA的细菌活性增强，进而引发DCA蓄积。而升高的DCA不仅会破坏肠道菌群对草酸的降解能力，让体内草酸负荷大幅增加，还会随血液循环作用于肾脏，成为诱发肾结石的“关键推手”。这一发现直接证实了肠道－肾脏轴在草酸钙结石形成中的重要作用，将肾结石的研究视野从肾脏本身拓展到了肠道微生态。
核心机制揭晓：Hsp90α是DCA致肾结石的“核心介导者”
那么DCA究竟如何在肾脏中诱发草酸钙晶体沉积和肾损伤？研究通过细胞实验和动物模型，层层解析出了一条清晰的分子通路，而Hsp90α正是这条通路的核心关键：DCA会特异性上调肾小管上皮细胞中Hsp90α的表达，而Hsp90α会从细胞质转位至细胞膜表面，作为草酸钙晶体的“受体”，大幅增强晶体与肾小管细胞的黏附能力，这是草酸钙晶体在肾脏定植的第一步。DCA通过激活Hsp90α/核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素氧合酶1（HO-1）信号通路，一方面持续激活的HO-1会催化血红素分解，导致细胞内亚铁离子超载，另一方面Hsp90α会直接与铁死亡关键抑制蛋白谷胱甘肽过氧化物酶4（Gpx4）结合，通过泛素化修饰介导其降解，最终引发细胞脂质过氧化和铁死亡，加剧肾损伤。铁死亡导致的肾小管上皮细胞损伤会进一步促进草酸钙晶体的沉积和聚集，形成“晶体黏附-细胞损伤-更多晶体沉积”的恶性循环，最终推动肾结石的形成和肾损伤的加重。
简言之，Hsp90α在DCA诱导的草酸钙肾病中扮演了“双重反派”角色——既帮草酸钙晶体“黏附”在肾脏，又通过诱发铁死亡“破坏”肾脏细胞，成为连接肠道菌群紊乱与肾结石发病的核心分子。
研究团队通过进一步的功能验证，证实了靶向抑制Hsp90α能有效阻断DCA的致病作用：在动物模型中，使用Hsp90抑制剂AUY-922，或条件性敲除肾小管上皮细胞中的Hsp90α基因，都能显著抑制草酸钙晶体沉积，降低肾组织中铁死亡标志物水平，缓解肾损伤，恢复肾脏功能。这一结果明确了Hsp90α是草酸钙肾结石防治的潜在有效靶点，而Hsp90α的定量检测则成为将基础研究转化为临床应用的重要工具：检测血清、尿液或肾组织中Hsp90α水平，可评估草酸钙肾结石发病风险，尤其适用于肠道菌群失衡、胆汁酸代谢紊乱人群，实现早筛早防。治疗过程中动态监测Hsp90α水平，可直观反映疗效。Hsp90α下降提示晶体黏附和铁死亡受抑制、治疗有效；持续高表达则提示需及时调整方案。针对未来以Hsp90α为靶点的抑制剂、中和抗体等药物，Hsp90α定量检测可作为伴随诊断，筛选适宜患者，实现精准医疗。
此外，本研究发现补充普拉梭菌可通过降低肠道DCA水平间接抑制Hsp90α激活，为调节肠道微生态防治肾结石提供新策略，也使“肠道调理+靶向抑制Hsp90α”的联合防治成为可行路径。
本研究发表于《Cell Reports》，首次将肠道菌群–胆汁酸代谢、Hsp90α介导的铁死亡与草酸钙肾结石发病机制直接关联，不仅深化了“肠–肾轴”的理论认知，更找到了临床可检测、可靶向的核心分子Hsp90α。传统肾结石防治以饮水、饮食调节为主，缺乏精准靶向手段。本研究成果确立Hsp90α定量检测为临床评估新指标，并为开发Hsp90α靶向新药奠定坚实基础。未来，随着Hsp90α检测技术的临床应用和靶向药物的研发，草酸钙肾结石的防治将从“经验性干预”迈向“精准化治疗”，为广大肾结石患者带来新的希望。
Liu L, Ma Y, Jian Z, et al. Gut microbiota-bile acid crosstalk contributes to calcium oxalate nephropathy through Hsp90α-mediated ferroptosis[J]. Cell Reports, 2025, 44: 115936.
